COVID-19, on aura ta peau

[Hyde]

Article intéressant, merci Kobé. Ce qui semble en tout cas se profiler depuis une semaine ou deux (par exemple en Gironde c'est net), c'est que contrairement à la première vague qui a suivi une courbe exponentielle, on n'est pas sur une situation similaire actuellement. Ce dont témoigne par exemple le R machin qui est légèrement seulement au dessus de 1 actuellement contre 3 en mars quand aucune mesure n'avait été véritablement prise. Ca laisse donc quand même penser que même si le suivi des gestes barrière n'est pas absolu et parfait ça diminue quand même très considérablement l'ampleur potentielle de l'épidémie.

[G.bédécarrax]

(Est-ce que ça ne suggère pas aussi que ceux qui sont responsables de l'absence de masques d'alors devraient être en train de s'adresser aux micros d'un tribunal pénal plutôt qu'à ceux des journalistes ?)

La tendance est à une restriction des libertés ? Tendance depuis 2010 ? Depuis 1950 ? Depuis 1800 ? C’est un peu comme ceux qui disent que c’était mieux avant. Ça dépend quand c’est avant. Et qui tu es aussi.

Oui tu as raison, je ne parle que de la tendance actuelle, tout ce que les attentats ont rendu possible (et qu'alp décrit mieux que je ne pourrais le faire), en premier lieu les impacts de cette loi et les transferts de responsabilité depuis la justice vers les préfets. Tout ce qui permet aujourd'hui d'empêcher les supporters de supporter, les gilets jaunes de giletsjauniser, et les journalistes un peu relou de faire leur travail de journaliste relou, sur des prétextes pas toujours convaincants (et qui n'ont même pas besoin de l'être). On peut certes considérer cette loi nécessaire, mais je ne crois pas qu'on puisse nier qu'elle va dans le sens d'une diminution des libertés.

Plus généralement, j'ignore si le Patriot Act a fait saliver tous les petits directeurs du renseignement au travers le monde, mais l'ère de "la donnée" (ou de la méta-donnée, selon Snowden) ouverte par facebook et les smartphones, cette donnée qui ne demande qu'à être consommée, on sent bien que certains se disent qu'il faudrait être idiot pour ne pas s'en repaître, et qu'à leurs yeux les attentats de 2015/2016 ressemblent à une belle opportunité, qu'elle soit business ou politique.

Mais en effet, selon la focale utilisée ça peut n'apparaître que comme des soubresauts d'une tendance plus lourde qui peut être tout à fait inverse. Et toutes les libertés ne sont pas logées à la même enseigne : je ne suis pas sûr que la liberté d'expression se soit déjà mieux portée qu'aujourd'hui en France.
(Malheureusement).

[Kobe974]

@ Bédé, concernant les politiques et les masques, il ne faut pas oublier qu'en mars avril on ne connaissait quasiment rien du virus, on savait pas trop son mode de propagation (aerosols, objets contaminés....) et que la violence de la première vague a pris tout le monde de court, du coup forcément a postériori on peut leur tomber dessus, mais sur le moment on en avait aucune idée, tu me parleras du principe de précaution, mais la dans ce cas je te répondrais qu'on avait pas de masque de toute facon
par contre, la ou on peut leur tomber dessus, c'est quand ils annoncaient début février que le virus ne viendrait pas en Europe (alors que tout portait à croire qu'il était deja la)

[bueno_coco]

Le problème c'est que le principe de précaution on l'a appliqué un mois trop tard, oui.

[Monsieur Pourquoi]

Très bon article merci Kobe. Certains commentaires attachés à l'article sont aussi pertinents, je ne sais pas si vous les avez lus. Le commentaire de David Jospin, qui vient contrebalancer un peu l'article, ainsi que celui de Jean-Claude Ghaleb apportent des précisions utiles.

Je vais prendre RDV pour un PCR au cas-où de mon côté.

[Kobe974]

Ton cher David Jospin (sérieux on dirait un nom crée par un bot aléatoire quoi) semble pourtant totalement aller à l'encontre de ce que dis l'article, et meme completement délirant je trouve : fermer les salles de sports pour moi c'est une hérésie totale et complet, les gens se contaminent dans des soirées privées, pas en courant sur un tapis ou en suivant un ballon dans une salle .
Son commentaire sur Freund est également dénué de sens, comme si un médecin urgentiste à la pitié Salpétrière avec 17K abonnés sur twitter pouvait etre tenu pour responsable de la reprise d'une pandémie mondiale en france, c'est d'un non sens et d'une méchanceté gratuite que je ne cautionne pas
"Je suis en désaccord également sur votre terminologie : il s’agit bien d’une deuxième vague" le but de l'article étant de démontrer que il n'y a pas de seconde vague, tu commences pas mal David Jospin ( spoiler alert, je suis convaincu que non ce n'est pas une seconde vague du TOUT, et que comparer les chiffres d'aujourd'hui avec 1M de tests par semaine à ceux de mars avec 50K test c'est au mieux de la malhoneteté intelectuelle )
En vrai je pourrais reprendre chaque point de son post et dire à quel point ces argument son falacieux et limite bête (ca repart à Paris , ceci contredit donc votre théorie ! -> Nunuche vas, Paris est la capitale, à haute densité humaine, avec des moyens de transports peu aérés, c'est normal que ca reparte à Paris, il ne faut pas compter sur l'immunité collective-> l'auteur parle également d'immunité celluaire non quantifiable par des tests humains, mais ca passe à la trappe), même quand il dit quelque chose à peu près logique (les masques en extérieur sont inutiles), il faut qu'il arrive pour contre balancer ca avec une grosse saucisse, bref pour moi ce David Jospin est un apotre du pire qui ne supporte pas qu'on vienne le contredire avec des chiffres et des explications rationnelles et médicales, du coup non je ne considère pas son post comme instructif

[bueno_coco]

Moi j'attends l'avis de Florian de Villepin pour trancher

[Monsieur Pourquoi]

Ton cher David Jospin

Mon cher, mon cher... Je ne le connais pas, j'ai juste trouvé, au contraire de ce que tu dis, qu'il apportait un avis mesuré et complémentaire de l'article, sans pour autant que je sois d'accord avec lui sur tout ce qu'il dit.

Il se pourrait que la suite des évènements vous donne raison. Mais il me semble qu’il est encore trop tôt pour le dire.

Il commence quand même par ça. Donc de là à dire qu'il est un apôtre du catastrophisme, faut que tu me dises par quels chemins t'es passé.

Par ailleurs, lorsqu'il dit ça :

Je suis en désaccord également sur votre terminologie : il s’agit bien d’une deuxième vague (ou reprise de première vague selon les régions). Le séisme est de même intensité, voire même d’intensité plus importante (car touchant tout le territoire en même temps), ce n’est pas une simple réplique.

Je ne suis pas d'accord avec lui.

Pour le reste, sur l'immunité collective, je suis en partie d'accord avec lui car on ne sait pas encore comment elle marche. Par ailleurs, il semble qu'il existe des cas de réinfection qu'on a du mal à comprendre, ce qu'il semble souligner. Il ne m'a pas semblé CONTRE la théorie avancée par l'article, juste y apporter un bémol.

Je n'ai aucun avis sur son positionnement vis-à-vis de Freund, je ne sais pas ce qu'il a dit.

Sinon, de façon plus générale, merci encore pour votre travail !

Quand tu es farouchement opposé à quelqu'un, il me semble que tu ne le félicites pas dans son travail.

Du coup, je ne comprends pas ton message Kobe, j'ai même trouvé ça un peu agressant par moments, ce que je pense être involontaire. Du coup, je suis pour une réexplication de ton idée, pour que je comprenne mieux pourquoi tu as été horripilé par ce commentaire.

[souley]

@ Bédé, concernant les politiques et les masques, il ne faut pas oublier qu'en mars avril on ne connaissait quasiment rien du virus, on savait pas trop son mode de propagation (aerosols, objets contaminés....) et que la violence de la première vague a pris tout le monde de court, du coup forcément a postériori on peut leur tomber dessus, mais sur le moment on en avait aucune idée, tu me parleras du principe de précaution, mais la dans ce cas je te répondrais qu'on avait pas de masque de toute facon
par contre, la ou on peut leur tomber dessus, c'est quand ils annoncaient début février que le virus ne viendrait pas en Europe (alors que tout portait à croire qu'il était deja la)

Ce n'est pas totalement exact.
Certains alertaient déjà sur l'aérosolisation probable du virus dès mars...
De plus, l''Italie a été prise de court. Pas la France. Des alertes sur les oeillères françaises venaient d'Italie 2 à 3 semaines avant le confinement.
Quant à l'absence de stocks de masques, elle résulte au mieux d'une incompétence au pire d'un choix politique criminel.

L'article que tu envoies est aventureux. On verra.
Personnellement, l'arrivée du mauvais temps m'inquiète un peu.
A suivre.

[PoF]

Monsieur Pourquoi, pourquoi tu es si condescendant avec Kobé ? C'est incroyable, À CHAQUE PUTAIN DE FOIS.

T'emploies le même ton avec tout le monde ici et dès qu'il s'agit de Kobé, tu lui parles comme si tu parlais à un enfant attardé.

C'est quoi la raison profonde à ça ?

[Kobe974]

Bah je ne comprends pas la démarche d'etre d'accord sur un article et sur un commentaire qui vont chacun dans les sens diamétralement opposés, peut etre que l'article de base est trop optimiste, on peut en discuter, peut être que le commentaire est trop négatif, on peut évidemment en discuter aussi, mais être d'accord sur les 2 en même temps c'est assez contradictoire...
Je ne trouve pas que Mr Jospin apporte des chiffres ou des preuves de son raisonnement, du coup je me demande pourquoi tu le cites expressément, au contraire de Mr Ghaleb qui lui me semble etre de bon conseils

[Monsieur Pourquoi]

Monsieur Pourquoi, pourquoi tu es si condescendant avec Kobé ? C'est incroyable, À CHAQUE PUTAIN DE FOIS.

T'emploies le même ton avec tout le monde ici et dès qu'il s'agit de Kobé, tu lui parles comme si tu parlais à un enfant attardé.

C'est quoi la raison profonde à ça ?

Ah ? C'est condescendant ce que j'ai dit ? J'ai pas du tout eu envie d'être condescendant. C'était pas du tout mon but. Du coup, désolé. Je ne pensais pas que j'avais parlé à Kobe comme un gosse. Bon du coup désolé.

Et du coup, si mes messages sonnent comme étant tous condescendant, je m'abstiendrai d'en envoyer d'autres et prendrai plaisir à lire vos écrits.

Désolé Kobe si tu l'as mal pris, c'était pas intentionnel

[PoF]

Et du coup, si mes messages sonnent comme étant tous condescendant,beer:

Juste ceux adressés à Kobé, c'est pour ça que je tique à chaque fois.

[pixaille]

Je vais prendre RDV pour un PCR au cas-où de mon côté.

Quel intérêt de te faire tester au cas ou ?

[Monsieur Pourquoi]

Parce que ça fait une semaine que j'ai des symptômes (fièvre, fatigue, courbatures) et que je n'ai pas envie d'éventuellement transmettre le CoVid à ma famille.

[pixaille]

Ah ben c'est pas au cas ou alors, tu aurais pas du attendre aussi longtemps. Je sais pas comment ça se passe dans les autres villes mais ici à Marseille a moins de faire la queue chez Raoult, il faut une semaine entre la prise de rdv et résultat.
Et encore j'avais pris rdv dans un truc crée spécialement et pas un labo classique. A cause en parti de tous les gens qui se font tester 2 fois par semaine "au cas ou".

Ca n'a plus trop de sens si tu as 2 semaines d'écart entre premiers symptômes et résultat du test.

[Monsieur Pourquoi]

J'ai rendez-vous demain. C'est le rdv chez le médecin qui a été long

[Hyde]

Tu as pas déjà eu le covid au Japon ? Tu as la poisse

[Monsieur Pourquoi]

Bah, officiellement je ne l'ai pas eu. Je n'ai jamais été testé positif.

Là, je pense que c'est juste le changement de température brutal qui doit me fatiguer et du coup j'ai les "symptômes". Néanmoins, par précaution, j'ai préféré demander au médecin de faire le test. Je ne pense pas que ce soit le CoVid.

[Benedetto]

[sniper22]

https://www.lemonde.fr/planete/article/ ... _3244.html

Alors qu’il est désormais interdit de recevoir chez soi ami ou famille, exception faite des personnes seules qui ont droit à la visite d’un proche ou d’un aidant, il a en effet été donné mandat à la police de faire respecter ces consignes jusqu’au domicile des éventuels contrevenants.

Munis d’une autorisation judiciaire délivrée sur simple demande téléphonique par un juge – une procédure dont la valeur légale est déjà contestée par certains experts juridiques –, les policiers peuvent désormais entrer chez une personne et lui infliger une amende de 1 500 dollars canadiens (960 euros) en cas d’infraction.

[Juliensw]

Puisqu'on vous dit que le Canada est un havre de liberté

[urba]

A priori c’est inapplicable, mais bon. C’est en effet...

[Kobe974]

encore une fois, cette technique des eaux usées est utilisée depuis le début de la crise au Lux, je m'étonne de plus en plus de la différence entre les 2 pays c'est dingue !
Pourquoi par exemple on fait deja des tests dans la gorge au lux (et ce depuis le DEBUT de la crise), alors qu'en France il n'y a toujours rien?

[Francis_Perrin]

En parlant de test, un thread intéressant

[Juliensw]

Pour le test dans l'eau, il me semble qu'on le fait en France depuis un moment.

En tout cas, j'en entend parler depuis le début.

Et les tests rapides dans la bouche, c'est quand même beaucoup moins fiable.
Ça peut faire parti de l'arsenal, mais il faut encadrer.

[Kobe974]

c'est toujours pareil, si ton objectif c'est des tests en bataille, tu t'en moques un peu que ton test soit un peu moins fiable, ca sera gommé par le nombre de tests que tu vas effectuer, toi ce que tu veux c'est que régulièrement pour casser les clusters avant qu'ils ne se forment tu trouves des gens positifs

[Hyde]

Je vous mets ici un article du Monde qui fait le point sur les recherches de traitements

Covid- 19 : sur la piste des futurs traitements
Par Hervé Morin , Sandrine Cabut , Pascale Santi et Nathaniel Herzberg

La recherche de médicaments bat son plein, à la fois pour bloquer le SARS-CoV-2et pour combattre les orages immunitaires qu’il engendre. Pour l’heure, peu d’options thérapeutiques décisives ont émergé, et une phase de plus longue haleine s’ouvre.

Neuf mois après le début de la pandémie de Covid-19, qui a déjà causé la mort de plus d’un million de personnes sur la planète, c’est toujours une course effrénée pour mettre au point vaccins et traitements. Cet engagement mené en parallèle sur deux fronts semble indispensable : même si un premier vaccin est mis sur le marché dans les prochains mois, grâce à des procédures accélérées, il est peu probable qu’il confère une protection complète, notamment chez les personnes âgées, les plus vulnérables aux formes graves de la maladie. Il reste par ailleurs de nombreuses interrogations, notamment sur la disponibilité à grande échelle, et sur l’adhésion de la population à une stratégie vaccinale.

La recherche de médicaments est foisonnante, plus encore que celle sur les vaccins. Selon le site Covid-nma.com, animé par le Centre d’épidémiologie clinique de l’Hôtel-Dieu (Paris), Cochrane France, au 2 octobre, on ne compte que 86 essais vaccinaux, sur un total de 5 798 essais cliniques enregistrés, dont 1836 randomisés. Jusqu’ici, pour l’essentiel, les recherches ont porté sur des molécules déjà disponibles pour traiter d’autres pathologies. Deux principaux mécanismes d’action sont à l’étude : des propriétés antivirales, et une modulation de la réponse immunitaire, dont l’emballement est responsable des « orages cytokiniques », une des principales complications des infections à SARS-CoV-2.

A ce stade, les progrès thérapeutiques les plus marquants sont à mettre au crédit de traitements non spécifiques, que les médecins ont appris à optimiser en cernant mieux cette nouvelle maladie : prescription plus systématique d’anticoagulants chez les patients hospitalisés, réduction des indications d’intubation.

La stratégie affinée

En France, 76 essais cliniques relatifs au Covid-19 sont inscrits sur le site de la base de données européenne EudraCT. Les autorisations ont été obtenues grâce à des procédures accélérées, mais au prix d’une certaine cacophonie et de redondances, faute de coordination. « Les essais cliniques se sont mis en place avec une rapidité inédite, mais le débat a été paralysé par l’hydroxychloroquine », constate Eric d’Ortenzio, coordinateur scientifique de REACTing – le consortium de l’Inserm-Aviesan qui coordonne la recherche française pendant les épidémies. Une coordination d’autant plus nécessaire qu’après une pause à la fin de la première vague, les études commencent à réinclure des patients avec la reprise de l’épidémie.

Ainsi l’essai Discovery, dont le nombre de participants s’élève à 1 000 au 1er octobre, avec 42 nouveaux inclus la semaine dernière, est désormais actif en France et dans plusieurs pays d’Europe.

La recherche de médicaments entre dans une phase de transition. L’enjeu est maintenant d’affiner les stratégies, par exemple en associant plusieurs produits. Il s’agit aussi de concevoir de nouvelles molécules, dédiées spécifiquement aux infections à SARS-CoV-2.

« C’est tout l’inverse de ce que l’on observe avec les vaccins : la coopération plutôt que la concurrence effrénée »

Pour éviter les couacs de la première vague, REACTing s’est vu confier la mission de mettre en place un circuit de priorisation des études évaluant des médicaments. Il travaillera avec Capnet, un comité constitué des représentants de l’ensemble des parties prenantes, qui « examine les protocoles concernant des molécules et détermine ceux devant bénéficier d’autorisations accélérées », explique l’épidémiologiste et biostatisticienne Dominique Costagliola, directrice adjointe de l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm). En parallèle, poursuit-elle, deux groupes de travail sont créés pour assurer davantage de coopération dans les essais hospitaliers, et dans ceux en médecine de ville.

La Commission européenne, de son côté, a lancé une initiative commune public-privé réunissant seize organismes de recherche, quinze laboratoires pharmaceutiques et six biotech afin d’accélérer le développement des traitements. « C’est tout l’inverse de ce que l’on observe avec les vaccins : la coopération plutôt que la concurrence effrénée », souligne son coordinateur, le professeur Yves Lévy, de l’Inserm. Dotée d’un budget record de 80 millions d’euros sur cinq ans, l’initiative entend explorer les différentes approches (repositionnement de médicaments, développement de nouveaux produits) grâce à la mise en commun des ressources des laboratoires, notamment leurs bibliothèques de molécules, et à une coordination des plates-formes d’essais. « Du jamais-vu », assure Yves Lévy.
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A l’heure où les indicateurs de l’épidémie virent de nouveau au rouge, tour d’horizon – non exhaustif – des pistes médicamenteuses.

L’espoir de la dexaméthasone

Commençons par la dexaméthasone, premier, et jusqu’ici seul médicament avec un impact sur le pronostic vital des patients atteints par le Covid-19, ainsi que l’a montré l’essai randomisé britannique Recovery. Ce corticoïde de synthèse, peu onéreux, connu pour ses effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, est recommandé par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) depuis le 2 septembre dans les formes sévères et critiques de la maladie. Le 18 septembre, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a fait un premier pas vers son autorisation dans le traitement du Covid-19. Sur le terrain, de nombreuses équipes l’utilisent déjà depuis des mois, dans le cadre ou non d’un essai clinique.

Selon des données portant sur près de 6 500 patients (dont 2 104 traités par dexaméthasone), ce corticoïde réduit d’environ 30 % la mortalité à vingt-huit jours chez ceux placés sous respirateur, et de 11 % chez ceux nécessitant de l’oxygène (New England Journal of Medicine, 17 juillet). Il n’a en revanche pas amélioré le pronostic des patients hospitalisés sans assistance respiratoire. Suite à ces signaux positifs, les autres essais randomisés de la molécule ont été interrompus. Les résultats des études les plus avancées ont fait l’objet d’une publication dans le Journal of the American Medical Association (JAMA, 2 septembre), avec une méta-analyse qui a plaidé en faveur de la dexaméthasone.


Certains ne sont toutefois pas convaincus. « Depuis des décennies, le bénéfice potentiel des corticoïdes sur la mortalité des syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), du sepsis et du choc septique, a fait l’objet de nombreuses études randomisées contradictoires, et ainsi le débat reste ouvert, note le docteur Jean Carlet, ancien réanimateur et infectiologue. En ce qui concerne le Covid-19, ce sont surtout les données de Recovery qui ont fait prendre les décisions favorables, mais la méthodologie de cet essai est loin d’être parfaite. Il n’y a en particulier pas de marqueurs de sévérité, ce qui pose des questions sur la comparabilité des deux groupes. » Selon lui, d’autres études randomisées seraient impératives, avant de généraliser les prescriptions de dexaméthasone.

« La méta-analyse commanditée par l’OMS a pris en compte d’autres essais que Recovery et tous montrent la même tendance, avec une taille de l’effet de même ordre, même si certaines études ne sont pas statistiquement significatives du fait de leur effectif limité », estime, de son côté, Dominique Costagliola. L’épidémiologiste souligne par ailleurs l’absence de problème de tolérance avec ce médicament.

Antiviraux en association ?

Les molécules antivirales existantes sont les premières que les laboratoires publics et privés ont tenté de « repositionner ». « C’est ce qu’on fait toujours quand survient une maladie nouvelle : c’est à la fois le plus logique et le plus rapide », explique Bruno Hoen, directeur de la recherche de l’Institut Pasteur. Logique car les virus disposent de mécanismes communs pour entrer dans les cellules et s’y répliquer. Rapide car si la production complète d’une molécule nouvelle de la paillasse à la pharmacie peut prendre dix ans, le réemploi d’un antiviral existant dispense tout à la fois de la conception et de tests de toxicité. En quelques mois, il peut être donné aux malades.

Tout ce que la planète compte d’antigrippaux, antihépatite, anti-VIH a donc été évalué. « Y compris des molécules dont le mode d’action, que l’on connaissait, n’avait aucune chance de fonctionner contre un coronavirus, soupire Bruno Canard, virologue et directeur de recherche CNRS (Aix-Marseille). On aurait aussi bien pu tester la verveine-menthe. » Si quelques molécules ont montré des résultats encourageants sur culture cellulaire, seul le remdesivir, développé à l’origine contre le virus Ebola, a franchi, avec un succès mitigé, l’obstacle des essais cliniques : une réduction du temps d’hospitalisation pour les patients qui guérissent mais aucun effet sur le taux de survie. Si ce médicament est approuvé en Europe et aux Etats-Unis, le laboratoire américain Gilead a temporairement retiré sa demande de remboursement en France. Un avis de la Haute Autorité de santé (HAS) indique que « le service médical rendu est jugé faible ». « Il y a eu quatre essais cliniques internationaux sur le remdesivir, aucun ne nous montre vraiment que ce traitement est efficace », a indiqué Yazdan Yazdanpanah (hôpital Bichat) au Sénat, mardi 15 septembre. L’infectiologue, membre du conseil scientifique Covid-19 et animateur de l’essai clinique européen Discovery, qui teste le remdesivir, estime cependant qu’il convient de poursuivre son évaluation, pourquoi pas en association avec d’autres molécules.

Car si pour la réutilisation pure et simple d’antiviraux existants, « la porte est fermée », selon Bruno Hoen, ils pourraient bien rentrer par la fenêtre en groupe, associés à d’autres molécules. Bruno Canard fait ainsi le parallèle avec les traitements contre le sida, restés peu efficaces jusqu’à l’arrivée des trithérapies. « Des combinaisons seront gagnantes, c’est sûr », pronostique-t-il.

L’hydroxychloroquine pas probante

L’immense terrain du repositionnement reste, lui, à arpenter. Après les quelques dizaines d’antiviraux, ce sont des milliers de médicaments – anticancéreux, antibiotiques, antiparasitaires, antihistaminiques, antipsychotiques… – qui ont été, et sont encore testés à travers le monde. Dans cette catégorie, aucun n’a suscité autant d’échos – d’espoir comme de colère – que l’hydroxychloroquine : promue en France par Didier Raoult (IHU, Marseille), en association avec un antibiotique, l’azithromycine, elle n’a toujours pas fait la démonstration de son efficacité « dans des études de phase 3 contrôlées, randomisées », les plus fiables, rappelle la HAS dans une note de veille sur les traitements contre le Covid-19.

De fait, malgré la masse d’études produites depuis le début de la pandémie sur le Plaquenil (son nom commercial), aucune n’est convaincante, que ce soit in vitro (sur des cellules humaines de poumon), en prévention ou en post-exposition au virus sur l’animal (macaque), ou chez l’homme, là aussi en prophylaxie, en tout début d’infection ou dans des formes plus tardives de la maladie. Les principaux essais cliniques randomisés sur des patients hospitalisés (Recovery, Discovery, Solidarity) ont été interrompus faute d’effet bénéfique. Une métanalyse publiée fin août dans Clinical Microbiology and Infection souligne la médiocrité des études disponibles, le plus souvent entachées de biais sévères. Sa conclusion ? Pas d’effet sur la mortalité, mais risque accru de mortalité en cas d’association avec l’azithromycine, du fait de la toxicité.

Didier Raoult conteste ces résultats, mais les études produites ou invoquées par son équipe ne présentent pas un niveau de preuve satisfaisant les critères les plus élevés, faute de groupes témoins permettant des comparaisons valides. Pour l’hydroxychloroquine aussi, la porte se referme…

Elargir les cibles sur le virus

Loin du tumulte engendré par l’hydroxychloroquine, un travail de fourmi, systématique, est à l’œuvre à travers le monde. Dans son laboratoire de l’université de Louvain (Belgique), Johan Neyts a ainsi balayé plus de 15 000 molécules, dans le cadre du consortium CARE, mais aussi pour d’autres collaborations. Son installation robotisée unique au monde, développée grâce notamment aux royalties du ténofovir (Truvada), l’anti-VIH le plus prescrit au monde qu’il a mis au point, a permis d’étudier l’effet de chacune d’elles sur des cellules infectées par SARS-CoV2. « Nous n’espérons pas forcément trouver le remède miracle, ce n’est toujours pas du sur-mesure, mais nous avons de vrais espoirs de peser sur la maladie », dit-il. Plusieurs molécules seraient « très prometteuses ». Son équipe s’apprête ainsi à publier des résultats « spectaculaires », observés en culture cellulaire mais aussi chez le hamster, « en prophylaxie et en traitement des premiers jours ».


La puissance de ce screening systématique comporte un défaut : il ne dit rien des mécanismes d’action, ni des cibles. D’autres équipes empruntent donc le chemin inverse. A partir de données structurelles du virus et des cellules qu’il infecte, l’université de Californie à San Francisco (UCSF) a ainsi sélectionné, par analyse bioinformatique, 70 molécules – commercialisées ou ayant passé les premiers essais cliniques – et a demandé à deux équipes de recherche, une américaine et une française, de les tester parallèlement en culture cellulaire. « Une douzaine d’entre elles ont montré des résultats encourageants, indique Marco Vignuzzi, le directeur du laboratoire Populations virales et pathogénèse de l’Institut Pasteur. UCSF va entreprendre des essais cliniques avec les quatre ou cinq plus performantes. On devrait avoir les résultats dans quatre à cinq mois. »

L’originalité de ce travail ne tient pas seulement dans la méthode, mais dans les cibles visées. « Habituellement, on attaque les protéines du virus nécessaires à son entrée dans la cellule ou à sa réplication. Ça a le défaut d’augmenter les risques de résistance, car les virus mutent. Or, un virus a aussi besoin de la machinerie des cellules qu’il infecte. Ce sont ces protéines des cellules humaines que nous visons. On évite l’écueil de la résistance. En revanche, on augmente les risques de toxicité. » L’équipe de Pasteur est même remontée un cran en amont et a sélectionné une deuxième liste de composants susceptibles d’agir sur certaines « kinases », des enzymes qui elles-mêmes vont modifier les protéines cibles du virus. La voie est en cours d’exploration.

Si le repositionnement offre les atouts du prêt-à-porter, les chercheurs jouent aussi la carte du sur-mesure. Ainsi Johan Neyts a screené 1,2 million de molécules chimiques non utilisées, souvent sorties des bibliothèques des laboratoires pharmaceutiques rassemblés dans le consortium CARE. « Un effort immense, insiste le chercheur belge. La lumière s’allume dans 1 cas sur environ 50 000. Ensuite, on transmet nos touches aux laboratoires de biologie structurale. » A charge alors pour les collègues de Bruno Canard de comprendre les mécanismes d’action. « L’avantage de ces méthodes, explique ce dernier, c’est qu’elles peuvent faire apparaître des cibles nouvelles sur le virus, plutôt que de toujours viser les mêmes », à savoir la protéine S, qui permet l’entrée du virus dans la cellule, les protéases et les polymérases, nécessaires à sa réplication. Restera aux chimistes à créer ensuite les meilleurs dérivés pour doper l’action du produit et d’en réduire la toxicité. « Un travail de longue haleine, qui aurait dû être entamé dès 2003 et l’arrivée du premier SRAS », insiste Bruno Canard. « Pour 150 millions d’euros, on aurait eu, en dix ans, un antiviral à large spectre contre les coronavirus, que l’on aurait pu donner dès janvier aux Chinois, ajoute Johan Neyts. On n’en serait pas là aujourd’hui. »

Plasma et anticorps monoclonaux

La piste du plasma de convalescent est un repositionnement d’une autre nature, non pas d’une molécule, mais d’une technique éprouvée : transférer des anticorps produits naturellement lors du combat contre une maladie à des personnes dont la réponse immunitaire serait défaillante. Fin août, Donald Trump a ainsi annoncé l’autorisation en urgence de la transfusion du plasma sanguin de patients guéris du coronavirus à des patients hospitalisés, estimant sauver « un nombre incalculable de vies ». Le 15 septembre, dans un éditorial, le British Medical Journal (BMJ) jugeait cette autorisation « prématurée », en raison de la faiblesse des études disponibles. L’infectiologue et épidémiologiste Karine Lacombe (hôpital Saint-Antoine), qui coordonne un essai clinique sur le plasma, estime qu’« il ne constituera pas une panacée ». La nécessité de surveiller les effets secondaires interdit son administration en médecine de ville. En revanche, pour des patients immunodéprimés – traités pour des cancers par exemple –, ou présentant des formes longues de Covid-19, le plasma pourrait s’avérer « très prometteur », selon une étude qu’elle a cosignée, le 21 septembre, dans le journal Blood.

Pour créer cet effet antiviral, une autre piste s’offre aux chercheurs : celle des anticorps monoclonaux, produits à partir de cellules immunitaires modifiées par génie génétique pour les diriger contre un antigène particulier. Utilisée dans la lutte contre de nombreuses maladies, dont les cancers et les maladies inflammatoires, cette approche paraît prometteuse. Le géant pharmaceutique Eli Lilly a ainsi annoncé, le 16 septembre, que dans un essai thérapeutique réalisé sur 900 personnes, le taux d’hospitalisation enregistré chez ceux qui avaient reçu sa molécule était de 1,7 %, contre 6 % pour le groupe témoin. Le 29 septembre, son concurrent Regeneron a annoncé à son tour que dans un essai randomisé, son cocktail d’anticorps avait permis de réduire la charge virale, les symptômes et le taux d’hospitalisation chez des patients. Le président américain Donald Trump, qui a demandé à recevoir ce médicament – associé à d’autres dont le remdesivir – peu après avoir annoncé sa positivité pour le SARS-CoV-2, vendredi 2 octobre, fera-t-il partie de ces bons répondeurs ?

Principal défaut de cette dernière stratégie : la lourdeur de production et le coût. « Il faut tout explorer, insiste Yves Lévy, coordinateur de CARE. Nous voudrions avoir testé, d’ici à trois ans, en phase 1 et 2, un médicament repositionné, une nouvelle molécule et un anticorps monoclonal. »

Apaiser l’emballement immunitaire

Parallèlement à la recherche d’antiviraux, les chercheurs se sont attelés à un autre défi : identifier des médicaments qui apaisent l’emballement immunitaire et l’inflammation. Car il est vite apparu que la gravité du Covid-19 n’est pas tant le fait de l’atteinte virale que d’une complication redoutable : la « tempête cytokinique ». Chez certains malades, les réponses immunitaires sont excessives, entraînant une production en quantité astronomique de cytokines – un ensemble de petites protéines normalement produites en réaction aux infections… et des dégâts sur de nombreux tissus et organes. « Le Covid-19 est associé à des réactions inflammatoires et vasculaires, c’est une pathologie de l’endothélium [la paroi des vaisseaux sanguins]. Autrement dit, des micro-infarctus sont visibles partout : dans les poumons, dans le cœur, dans le rein », souligne l’immunologiste Eric Vivier. En gros, « le virus est toxique pour l’épithélium respiratoire et l’endothélium vasculaire, mais on n’a pas de cible thérapeutique spécifique pour réparer l’endothélium ou éviter qu’il ne soit lésé », ajoute l’infectiologue Xavier Lescure (hôpital Bichat).

Pour contrer cette tempête de cytokines, de nombreuses pistes sont à l’essai, avec des molécules, bien souvent à nouveau des anticorps monoclonaux, agissant à différents niveaux.

Lancée avec enthousiasme au printemps, la recherche d’immunomodulateurs suscite des espoirs, mais les chercheurs sont encore au milieu du labyrinthe. Des résultats d’essais commencent à arriver, mais « beaucoup de travail reste à faire pour comprendre cette nouvelle maladie et reconnaître les malades susceptibles de bénéficier de tel ou tel traitement spécifique », estime le médecin et chercheur Pierre-Louis Tharaux (Inserm). « L’identification de marqueurs prédictifs de gravité (inflammation, troubles immunitaires…) devrait permettre de mettre en place pour chaque malade le bon traitement au bon moment », ajoute Yazdan Yazdanpanah.

Etudes sur le tocilizumab

Parmi les terrains les plus déblayés, celui du tocilizumab (RoActmera), un anticorps monoclonal anti-interleukine 6 (IL-6), déjà commercialisé par Roche pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Fin avril, l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris avait annoncé de manière précipitée des résultats positifs de cette molécule dans l’essai français randomisé Corimuno-Toci1, sans donner de détails. Ces données, qui portent sur 130 patients souffrant de pneumonie Covid-19 ayant reçu ce produit ou des soins courants, vont enfin être publiées dans une revue internationale. « Dans le groupe tocilizumab, nous avons observé une réduction de 33 % des cas d’aggravation nécessitant le passage en réanimation dans les deux semaines suivantes, mais sans effet sur la mortalité à un mois », résume Pierre-Louis Tharaux, membre du comité de coordination de l’essai.

Deux études internationales randomisées de phase 3 conduites par le laboratoire Roche ont, elles, obtenu des résultats discordants. Dans l’une (Empacta), le tocilizumab a réduit le recours à la ventilation assistée dans des proportions comparables. Dans l’autre, Covacta, il n’est pas associé à une amélioration de l’état clinique des formes graves, ni à un impact sur la mortalité. Le tocilizumab est désormais testé en association avec la dexaméthasone dans un essai nommé Tocidex, mené au sein de Corimuno, une plate-forme d’études cliniques de l’AP-HP.

Les résultats d’essais cliniques disponibles avec un anticorps monoclonal proche du tocilizumab agissant également au niveau du récepteur de l’IL6, le sarilumab (Kevzara, commercialisé par Sanofi Regeneron), sont en revanche négatifs.

Autre anti-inflammatoire, intervenant à un niveau différent de la cascade cytokinique, l’anakinra (anti-interleukine 1) a obtenu des résultats encourageants dans plusieurs petites séries de cas (dont une cohorte française d’une cinquantaine de patients et de témoins historiques), mais les résultats d’essais randomisés sont attendus.

Les interférons, piste active

La piste des interférons (IFN) est également très active. Ces protéines, qui ont une forte activité antivirale naturelle, sont prescrites de longue date, sous une forme synthétique, dans des maladies infectieuses comme les hépatites, mais aussi en cancérologie. Dans des formes graves de Covid, des études ont mis en évidence des profils génétiques et immunologiques particuliers, qui entraînent un défaut d’activité de certains interférons, les IFN de type 1. Des résultats préliminaires, dévoilés en juillet par la société britannique Synairgen, ont montré des résultats encourageants d’un traitement inhalé à base d’interféron bêta, appelé SNG001, mais ils n’ont pas été publiés.
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Un autre interféron de type 1, l’IFN-alpha, va être évalué par la plate-forme de Corimuno, en association avec d’autres immuno-modulateurs. « C’est probablement au début de l’infection que l’interféron aurait un intérêt », tempère le professeur Benjamin Terrier (hôpital Cochin, APHP, université de Paris).

Les chercheurs explorent aussi le blocage de la voie dite « du complément », une organisation complexe d’une trentaine de protéines participant à l’immunité anti-infectieuse. Dans leur viseur, le peptide C5a, dont l’équipe d’Eric Vivier, professeur au centre d’immunologie de Marseille-Luminy, a montré que son taux sanguin est proportionnel à la sévérité du Covid-19. Innate Pharma, la société de biotechnologies dont il est directeur scientifique, a lancé un essai randomisé avec Avdoralimab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur du C5a, en cours de développement en oncologie. Ce médicament est comparé aux soins standards chez 108 patients avec une forme sévère de la maladie. Parallèlement, une molécule proche a obtenu des résultats encourageants, selon la société allemande InflaRx qui la développe, mais ces essais de phase 2 portent sur un nombre limité de patients.

Communication et finance

On ne peut terminer ce tour d’horizon sans évoquer certaines pistes exotiques – comme celle des petits anticorps des lamas ou des chameaux, dotés de capacités neutralisantes –, voire troublantes, comme celle impliquant la nicotine. Partant du constat que la proportion de fumeurs était plus faible parmi les malades du Covid-19 que dans la population générale, l’équipe de Zahir Amoura, du service de médecine interne de la Pitié-Salpêtrière, a ainsi émis fin avril l’hypothèse d’un effet « protecteur » de la nicotine. Une hypothèse passionnante, mais pas facile à manier en termes de message de santé publique… Dans un document, Santé publique France a rappelé que « parmi les individus infectés, le tabagisme est associé à des formes plus sévères et une aggravation de la maladie ».

Trois études multicentriques nationales devraient être lancées prochainement pour évaluer l’effet de patchs de nicotine contre le Covid-19, coordonnées par des équipes de la Pitié-Salpêtrière. L’une portera sur des soignants exposés à un risque mais non infectés, une autre sur des patients hospitalisés en médecine, et un troisième sur des malades en réanimation.

Autre candidat inattendu : le telmisartan. Ce médicament utilisé de longue date comme antihypertenseur (qui appartient à la famille des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) pourrait limiter les lésions pulmonaires en diminuant l’inflammation. Il est notamment testé en France, dans l’essai Coverage, qui prévoit d’inclure environ 600 patients, âgés de plus de 60 ans. L’originalité de cette étude randomisée, initiée en avril à Bordeaux et désormais nationale, est de concerner des malades suivis en ambulatoire par des équipes mobiles. « C’est un essai adaptatif, qui permet au fil du temps d’ajouter ou de retirer des médicaments », précise Louis Létinier, médecin pharmacologue au CHU de Bordeaux, membre du conseil scientifique de Coverage, et cofondateur de la start-up Synapse.
Techniciens au laboratoire entièrement automatisé de Johan Neyts (université de Louvain, Belgique), en mai.
Techniciens au laboratoire entièrement automatisé de Johan Neyts (université de Louvain, Belgique), en mai. LAYLA AERTS / KU LEUVEN

La palme de la piste la plus mystérieuse revient cependant à l’Institut Pasteur de Lille. Depuis quelques jours, de nombreux médias se sont fait l’écho de l’identification, par la fondation privée lilloise, d’un traitement prometteur, voire « miracle ». Le médicament, déjà sur le marché, aurait des effets antiviraux puissants contre le SARS-CoV-2, et pourrait faire rapidement l’objet d’un essai clinique puis d’une mise à disposition dans la foulée pour les malades. L’équipe dit chercher 5 millions d’euros pour poursuivre ses travaux, mais garde le secret sur la nature de la molécule. Tout en lâchant quelques indices. Il s’agit d’un produit ancien, facilement accessible et bien toléré. Repéré par un screening de 2 000 molécules, ses effets antiviraux ont été confirmés sur des cultures de cellules et un modèle d’épithélium respiratoire. L’idée est de le tester dans des phases précoces de l’infection, juste après confirmation du diagnostic.

Pour l’heure, les résultats préliminaires ne sont ni publiés ni même prépubliés dans une revue scientifique. Une stratégie qui fait grincer des dents dans le milieu scientifique, sachant que beaucoup de molécules efficaces in vitro n’arrivent jamais au bout des expérimentations cliniques.

Benoît Deprez, le directeur scientifique de l’Institut Pasteur Lille, assume de ne pas avoir divulgué le nom ni de s’être pressé à publier. Afin de ne pas répéter l’épisode hydroxychloroquine, justifie-t-il. « Comme c’est un médicament qu’il est facile de se procurer, nous avons voulu éviter la ruée. De plus, il y aurait eu un risque de créer une pénurie pour les patients qui en prennent habituellement », précise-t-il. Mais alors, pourquoi communiquer aujourd’hui, avec cet exercice d’équilibriste consistant à vanter des résultats préliminaires d’un produit sans en apporter publiquement la moindre preuve ? « Pour trouver des financements », admet le professeur Deprez. Des fonds, poursuit-il, l’équipe en a cherché depuis l’identification de ce médicament, en juin, se positionnant à la fois sur le secteur académique et industriel (une start-up lilloise, Apteeus, est impliquée). Les Lillois auraient même rencontré plusieurs ministres, sans résultat concret. D’où cette opération de communication maladroite. Depuis, des soutiens financiers arrivent…

[Kobe974]

Merci Hyde pour ce long et passionant article, il semble confirmer ce que l'on pensait de la sortie dans la presse de l'institut Pasteur de Lille, ce n'est que pour trouver du financement

[Hyde]

Oui, je crois que si on aura bien compris un truc c'est que toute la comm' à coup de "médicament miracle" est à prendre avec des pincettes.